丙硫菌唑（prothioconazole）是由德国拜耳公司 研发生产的新型三唑硫酮类杀菌剂。与其他三唑类 杀菌剂相比，丙硫菌唑具有更加广谱的杀菌活性， 更好的防治效果，且增产效果明显[1-2]。丙硫菌唑具 有较低的生物和生态毒性，对作物和环境安全，是 值得重视的新型三唑硫酮类杀菌剂。2004年在美国 正式获准上市后，其销售额迅速攀升，超过了拜耳 的多个重要产品。丙硫菌唑2016年的全球销售额 为7.90亿美元，成为拜耳的首席产品。 根据文献及专利报道[3-9]，丙硫菌唑的合成路线 主要有2条（图1）。路线1：通过1-氯-1-氯乙酰基环丙 烷（中间体1）与三氮唑反应得中间体4，而后经格氏 试剂加成，得到2-(1-氯环丙基)-3-(1,2,4-三氮唑-1- 基)-1-(2-氯苯基)-2-丙醇（中间体5），最后通过硫氧 化得到丙硫菌唑；路线2：1-氯-1-氯乙酰基环丙烷 （中间体1）先与格氏试剂加成，再与水合肼、硫氰酸 铵及甲醛反应，生成2-(1-氯环丙烷-1-基)-1-(2-氯 苯基)-2-羟基-3-(1,2,4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷（中 间体3），最后氧化得到丙硫菌唑。2条路线都要经过 氧化反应———硫氧化或氧气氧化。在传统釜式反应 中，高温高压的氧化反应存在重大安全隐患，不利 于工业化大生产。 连续流微反应具有传质传热高效、控温控时精 确、安全稳定、无放大效应等优点，能够对反应实时 监控，很好地解决传统釜式反应存在的问题。使用 连续流微反应器对各种有机反应进行优化成为新 兴有机合成研究热点[10-11]。本文重点研究了丙硫菌 唑的氧化工艺，首先通过水合肼路线合成丙硫菌唑关键中间体3，然后设计应用连续流微反应技术，对 丙硫菌唑的氧化过程进行改进及优化，避免了高温 高压的工况条件，开发出一条安全、条件温和、转化 率高，适宜工业化生产的新工艺。
实验结果与讨论 中间体3的合成主要参考拜耳公司的专利路线[14] 与本实验室前期工作[15]。在应用连续流微反应技术氧 化合成丙硫菌唑的反应过程中，考察了氧化体系、溶 剂和反应停留时间对反应的影响，优化了反应条件。 2.1 连续流微反应装置的构建 利用HPLC标准化元件，构建了一个连续流微 反应器，其结构示意图如图2所示。反应液的流动采 用压力驱动方式，HPLC高压恒流泵（依利特P270） 为动力单元，锥形瓶作为储液单元，不锈钢HPLC管 路作为反应器通道，混合部位采用T型金属接头混 合器，结合过滤器、阻尼器等部件的使用，形成了一 套可以使反应物料连续平稳通过反应通道的装置。 控温方式为油浴。由于反应器整体结构全部采用标 准的HPLC组件接驳，任何一个接驳点承受的压力 可达50 MPa，而经实际应用检测，反应中压力不超 过3 MPa，远低于设备可承载的压力极限，因此安全 性可以得到有效保障。应用此反应器，对中间体3的 氧化进行了研究。 2.2 氧化体系的选择 中间体3可在不同的氧化剂作用下转化为丙硫 菌唑[7-9]，为此首先在反应瓶中考察不同的氧化剂体 系。室温条件下，以丙酮为溶剂，O2/S氧化体系氧化 效果最差，反应24 h，原料转化率仅为18%。硫粉在室 温下基本不溶于丙酮，反应体系为固相-液相-气相 三相体系，因而氧化效果最差。采用O2/K2CO3水溶 液（2 mol/L）氧化体系，反应24 h，原料转化率为42%。 以30%双氧水为氧化剂，在没有碱存在的情况下，反 应12 h，原料转化率只有35%；而在2 mol/L K2CO3 水溶液中，氧化2 h，原料转化率就达到95%。碱性条 件有利于氧化反应的进行。KMnO4虽然是强氧化 剂，但氧化2 h，原料转化率只有32%。而当采用弱氧 化剂FeCl3时，该氧化反应能顺利进行，其反应效果 优于H2O2/K2CO3体系，氧化2 h即可将原料定量地转 化为目标产物，并且几乎无副产物生成，结果见表 1。这可能是由于铁离子与N和S原子之间存在配位 协同效应，使得脱氢氧化能顺利进行。相比于其他 氧化体系，FeCl3的反应条件更为温和，且原料成 本低。因此，选择FeCl3为氧化剂。 2.3 反应停留时间的优化 在确定合适的氧化剂后，将反应转移至连续流 微反应器装置中进行。所选用的连续流微反应器反 应通道内径为1.5 mm，有效长度为5.7 m，其对应的 有效管容量为10.0 mL。储液单元A为中间体3的丙 酮溶液，浓度为10 mmol/L，储液单元B为20 mmol/L 的FeCl3水溶液。A泵、B泵的流速比设为1∶1，总流 速分别设定为5.0、2.5、1.67、1.25、1、0.84 mL/min，对 应的停留时间分别为2、4、6、8、10和12 min，反应温 度设定为20℃，研究停留时间对转化率的影响。 从图3可以看出，随反应停留时间的延长，原料 转化率逐渐提高，12 min时，转化率达到100%。
结论 采用连续流微反应器进行氧化反应，以FeCl3为 氧化剂，丙酮/H2O为混合溶剂体系，在反应温度为 20℃，反应停留时间12 min时，中间体3可以完全转 化成目标产物丙硫菌唑。连续流方案与传统的釜式反 应相比，速度更快，转化率更高，而且显著降低了危减轻了环境污染，符合绿色化工发展方向。
